La liguilla del Guardianes 2021 comenzará formalmente el miércoles 12 de mayo con los dos primeros partidos de Cuartos de Final; será en el estadio Nemesio Diez a las 19 horas los Diablos recibirán la visita de la máquina celeste del Cruz Azul y la vuelta la jugarán el sábado 15 de mayo a las 21 horas en el estadio Azteca.

El mismo miércoles a las 9 de la noche en el estadio Jalisco los zorros del Atlas recibirán la visita del Puebla. La vuelta será el sábado a las 7 de la noche en el Cuauhtémoc.
Los cuartos de final continuarán el jueves 13 de mayo en el estadio Hidalgo entre Pachuca y América a las 19 horas. La vuelta será el domingo 16 de mayo a las 9 de la noche en el estadio Azteca.
El Santos ante Monterrey se jugará la ida jueves 13 de mayo a las 21 horas en el estadio Corona y la vuelta será el domingo 16 en el estadio BBVA a las 19 horas.
Así comienza la liguilla del Guardianes 2021 donde Cruz Azul y América parten como los grandes favoritos para disputar la gran final.