El cáncer de páncreas es uno de los tumores más letales con una supervivencia a cinco años del 8,6 % en España, la más baja de todos los carcinomas comunes, según los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica. Este tipo de cáncer se forma en las células del páncreas y la comienza en el páncreas exocrino, que es la parte que produce las enzimas digestivas. Aunque se desconocen las causas exactas de la enfermedad, se han identificado varios factores de riesgo, incluyendo el tabaquismo, las mutaciones en ciertos genes y la existencia de antecedentes familiares de cáncer de páncreas.
Las interacciones con el sistema nervioso también favorecen, en muchos casos, el crecimiento y la supervivencia del tumor.
Ahora, científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y del Instituto de Tecnología de Células Madre y Medicina Experimental de Heidelberg (HI-STEM) ha descubierto que el tumor reprograma específicamente las neuronas para su propio beneficio. Los investigadores explican, en una publicación en Nature que, en ratones, el bloqueo de la función nerviosa inhibió el crecimiento del cáncer y aumentó la sensibilidad de las células tumorales a ciertas quimioterapias e inmunoterapias.
Gracias a un nuevo método, un equipo dirigido por Andreas Trumpp, ha conseguido por primera vez examinar molecularmente las células nerviosas tanto en tejido sano como en cáncer de páncreas en ratones.
En los tumores pancreáticos, los nervios están muy ramificados y en contacto con la mayoría de las células tumorales. Mediante el análisis molecular detallado de las neuronas individuales del tumor, los investigadores descubrieron que el cáncer de páncreas reprograma la actividad genética de los nervios para su propio beneficio. La actividad de muchos genes se ve aumentada o atenuada, lo que da lugar a una firma específica del tumor.
Es más, incluso después de la extirpación quirúrgica del tumor primario, el sistema nervioso del tumor mantuvo sus propiedades promotoras de cáncer: cuando los científicos reimplantaron células de cáncer pancreático en los animales que se habían sometido a cirugía, los tumores secundarios resultantes fueron el doble de grandes que los de los ratones a los que se les habían trasplantado células de cáncer pancreático por primera vez.
Además de su interacción directa con las células cancerosas, las células nerviosas influyen sobre todo en los fibroblastos tumorales (CAF, fibroblastos asociados al cáncer), que constituyen una gran parte de la masa tumoral. También se estimula su crecimiento y contribuyen de forma significativa a la supresión de las defensas inmunitarias en el entorno tumoral.
Al cortar quirúrgicamente las conexiones nerviosas simpáticas con el páncreas o destruirlas con neurotoxinas especiales, se inhibió significativamente el crecimiento del tumor. Al mismo tiempo, disminuyó la actividad de los genes promotores del crecimiento en las células cancerosas y en los CAF. En los CAF, los investigadores observaron un aumento significativo de la actividad de los genes proinflamatorios después de la destrucción de los nervios. «Al parecer, las conexiones neuronales en el cáncer de páncreas suprimen la actividad proinflamatoria de los fibroblastos, inhibiendo así la defensa contra el cáncer por parte de las células inmunes», explica Vera Thiel, la primera autora del artículo.
Si la interrupción de las conexiones nerviosas tiene un efecto inflamatorio, es decir, activa el sistema inmunológico, esto podría aumentar la eficacia de una inmunoterapia con los llamados inhibidores de puntos de control (ICI). Los medicamentos de este grupo, metafóricamente hablando, liberan los «frenos» del sistema inmunológico. Sin embargo, no pueden combatir por sí solos los carcinomas pancreáticos: los tumores se consideran inmunológicamente «fríos», lo que significa que las células T terapéuticamente importantes simplemente no pueden llegar al tumor.
Cuando los investigadores bloquearon la conexión neuronal con el tumor pancreático en un modelo de ratón utilizando una neurotoxina dirigida, el tumor se volvió sensible al inhibidor de puntos de control nivolumab y la masa tumoral se redujo a una sexta parte de la masa en los animales de control. «Al bloquear los nervios, pudimos convertir un tumor inmunológicamente frío en uno sensible a la inmunoterapia», dice Simon Renders, también primer autor de la publicación, resumiendo el resultado.
La combinación de nab-paclitaxel y una neurotoxina redujo la masa tumoral en más del 90 %
El fármaco nab-paclitaxel es un componente de la quimioterapia estándar para el cáncer de páncreas. Además de inhibir la división celular, también afecta a los nervios sensoriales, por lo que la neuropatía periférica es uno de los efectos secundarios graves conocidos de este agente.
El equipo de Trumpp demostró que, tras ciclos repetidos de nab-paclitaxel, las fibras nerviosas sensoriales del tumor se redujeron drásticamente. La masa tumoral también disminuyó como se esperaba. El efecto sobre los nervios sensoriales parece ser parte de la eficacia del fármaco contra el cáncer de páncreas. Sin embargo, las fibras nerviosas restantes mantuvieron su actividad genética promotora del cáncer incluso durante el tratamiento.
Pero, ¿qué ocurre cuando el tumor se desconecta por completo de sus conexiones neuronales? Los investigadores lograron esto tratando a los ratones con nab-paclitaxel (para bloquear los nervios sensoriales) y una neurotoxina para desactivar las neuronas simpáticas. Esta combinación tuvo un efecto sinérgico y redujo la masa tumoral en más del 90 por ciento.
Es concebible reducir el tamaño de los tumores hasta tal punto que posteriormente se puedan resecar
