Para combatir eficazmente una infección, el cuerpo primero tiene que sentir que ha sido invadido, luego el tejido afectado debe enviar señales para reunir los recursos para luchar contra el intruso. Ahora los investigadores han comprobado que las células intestinales avisan al sistema inmunológico de la presencia de parásitos, esto de acuerdo con el portal de ciencia y tecnología, Agencia ID.
Saber más sobre estas etapas tempranas de reconocimiento y respuesta de los patógenos puede proporcionar a los científicos pistas cruciales cuando se trata de prevenir infecciones o tratar enfermedades inflamatorias resultantes de una inmunidad hiperactiva.
Esa fue la intención de un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, que examina la infección con el parásito ‘Cryptosporidium’. Cuando el equipo buscó las primeras señales de “peligro” emitidas por un huésped infectado con el parásito, las rastrearon no hasta una célula inmunitaria, como era de esperar, sino hasta las células epiteliales que recubren los intestinos, donde el’Cryptosporidium’ se instala durante una infección.
Estas células, conocidas como enterocitos, absorben nutrientes del intestino, y aquí se demostró que alertan al cuerpo del peligro a través del receptor molecular NLRP6, que es un componente de lo que se conoce como inflamasoma.
“Puedes pensar en el inflamasoma como un sistema de alarma en una casa”, explica Boris Striepen, profesor del Departamento de Patología de Penn Vet y autor principal del artículo, que se publica en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’.
“Tiene varios componentes, como una cámara que vigila la puerta y sensores en las ventanas, y una vez que se activa, amplifica esas primeras señales para advertir del peligro y enviar una llamada de ayuda –explica–. Las células también tienen estos componentes diferentes, y ahora hemos proporcionado quizás el ejemplo más claro hasta ahora de cómo un receptor particular en el intestino actúa como sensor de una infección intestinal importante”.
Por lo general, dice Striepen, los investigadores se han centrado en las células inmunitarias, como los macrófagos y las células dendríticas, como las primeras en detectar invasores extraños, pero este nuevo hallazgo subraya que las células que normalmente no se consideran parte del sistema inmunológico, en este caso intestinal células epiteliales: juegan un papel clave en cómo se inicia una respuesta inmune.
“Existe un creciente cuerpo de literatura que realmente está apreciando lo que las células epiteliales están haciendo para ayudar al sistema inmunológico a detectar patógenos –recuerda Adam Sateriale, primer autor del artículo que fue postdoctorado en el laboratorio de Striepen y ahora dirige su propio laboratorio en el Instituto Francis Crick, en Londres–. Parecen ser una primera línea de defensa contra la infección”.
El laboratorio de Striepen ha prestado considerable atención al ‘Cryptosporidium’, que es una de las principales causas de enfermedades diarreicas que pueden ser mortales en los niños pequeños de las zonas de escasos recursos de todo el mundo.
El ‘Cryptosporidium’ también es una amenaza para las personas en entornos con buenos recursos, y causa la mitad de todos los brotes de enfermedades transmitidas por el agua en los Estados Unidos. En medicina veterinaria, es conocido por infectar a los terneros y retrasar su crecimiento y estas infecciones no tienen un tratamiento eficaz ni una vacuna.
En el trabajo actual, Striepen, Sateriale y sus colegas aprovecharon una especie natural de ratón que recientemente descubrieron que imita la infección humana en muchos aspectos. Aunque los investigadores sabían que las células T ayudan a controlar el parásito en etapas posteriores de la infección, comenzaron a buscar pistas sobre lo que sucede primero.
Una pista importante es el desafortunado vínculo entre la desnutrición y la infección por ‘Cryptosporidium’. La infección temprana y la inflamación del intestino que la acompaña predispone a los niños a la desnutrición y retraso en el crecimiento; al mismo tiempo, los niños desnutridos son más susceptibles a la infección. Esto puede conducir a una espiral descendente, lo que aumenta el riesgo de que los niños contraigan infecciones mortales. Los mecanismos detrás de este fenómeno no se comprenden bien.
“Eso nos llevó a pensar que quizás algunos de los mecanismos de detección de peligro que pueden impulsar la inflamación en el intestino también juegan un papel en el contexto más amplio de esta infección”, agrega Striepen.
Juntos, estos vínculos inspiraron al equipo de investigación a observar más de cerca el inflamasoma y su impacto en el curso de la infección en su modelo de ratón. Lo hicieron eliminando un componente clave del inflamasoma, una enzima llamada caspasa-1. “Resulta que los animales a los que les falta esto tenían niveles mucho más altos de infección”, dice Sateriale.
El trabajo posterior demostró que los ratones que carecen de caspasa-1 solo en las células epiteliales intestinales sufrieron infecciones tan altas como las que carecen de ella por completo, lo que demuestra el papel crucial de la célula epitelial.
De acuerdo con esta idea, el equipo dirigido por Penn Vet demostró que, de una serie de receptores candidatos, solo la pérdida del receptor NLRP6 conduce a un fallo en el control de la infección. NLRP6 es un receptor restringido a las barreras epiteliales previamente vinculadas a la detección y el mantenimiento del microbioma intestinal, las bacterias que colonizan naturalmente el intestino.
Sin embargo, los experimentos revelaron que los ratones nunca expuestos a bacterias y, por lo tanto, carecían de microbioma, también activaban su inflamasoma tras la infección con ‘Cryptosporidium’, una señal de que este aspecto de la señalización de peligro ocurre en respuesta directa a la infección por parásitos e independiente de la comunidad bacteriana intestinal.
Para rastrear cómo la activación del inflamasoma intestinal condujo a una respuesta efectiva, los investigadores observaron algunas de las moléculas de señalización, o citocinas, típicamente asociadas con la activación del inflamasoma. Descubrieron que la infección conduce a la liberación de IL-18, y los animales que carecen de esta citocina o la capacidad de liberarla muestran una infección más grave. “Y cuando vuelve a agregar IL-18, puede rescatar a estos ratones”, agregaSateriale, casi revirtiendo los efectos de la infección.
Striepen, Sateriale y sus colegas creen que hay mucho más trabajo por hacer para encontrar una vacuna contra el ‘Cryptosporidium’, pero aseguran que sus hallazgos ayudan a iluminar aspectos importantes de la interacción entre el parásito, el sistema inmunológico y la respuesta inflamatoria, relaciones que pueden informar estos objetivos traslacionales.
En el futuro, están buscando las últimas etapas de la infección por ‘Cryptosporidium’ para ver cómo el anfitrión lo domestica con éxito. “Ahora que entendemos cómo se detecta la infección, nos gustaría comprender los mecanismos mediante los cuales se controla –explica Sateriale–. Una vez que el sistema detecta un parásito, ¿qué se hace para restringir su crecimiento y matarlo?”.
