El bebé babuino lleva una bata de malla y parece sentarse erguida. «Esta señorita parece bastante filosófica», comenta Eli Katz, que muestra la imagen a través de una llamada de Zoom.
La cría de babuino es la primera en recibir un trasplante de corazón de un lechón modificado genéticamente en el marco de un estudio que debería allanar el camino para trasplantes similares en bebés humanos, afirma Katz, director médico de eGenesis.
La empresa biotecnológica, con sede en Cambridge (Massachusetts), ha desarrollado una técnica que utiliza la técnica de edición genética CRISPR para realizar unas 70 modificaciones en el genoma del cerdo. Según el equipo, estas modificaciones permitirán trasplantar los órganos humanos. En 2024, eGenesis espera trasplantar corazones de cerdo a bebés humanos con graves defectos cardíacos. El objetivo es darles a estos recién nacidos más tiempo de vida para que puedan esperar a un corazón humano.
Antes de que eso ocurra, el equipo de eGenesis practicará con 12 bebés babuinos. Hasta ahora, se han realizado dos operaciones de este tipo, pero ninguna de las crías sobrevivió más de unos pocos días.
Sin embargo, la empresa es optimista, igual que otros profesionales del sector. Muchos de los receptores de los primeros trasplantes de hígado tampoco sobrevivieron, pero miles de personas se han beneficiado de ellos desde entonces, recuerda Robert Montgomery, director del Instituto de Trasplantes Langone de la Universidad de Nueva York, que trabajó en la empresa rival United Therapeutics. Los bebés que nacen con cardiopatías representan «una gran población en la que centrarse», asegura Montgomery, «porque muchos de ellos mueren».
El riesgo de la edición genética
Solo en Estados Unidos, más de 100 mil personas esperan un trasplante de órganos. Cada día mueren unos 17 pacientes. Los investigadores están explorando múltiples opciones, entre ellas, la posibilidad de bioimprimir órganos o cultivar otros nuevos dentro del propio cuerpo humano. El trasplante de órganos de animales es otra alternativa potencial para cubrir esta necesidad.
Aunque la idea de utilizar órganos y tejidos de animales, conocida como xenotrasplante, no es nueva. Los primeros experimentos se realizaron en el siglo XVII; y los intentos más recientes se realizaron en la década de 1960 y 1990. En muchos de ellos se utilizaron órganos de monos y babuinos. Pero, a principios de la década de 1990, se llegó al consenso de que los cerdos eran los mejores candidatos a donantes, explica Montgomery.
Los primates son valiosos, pues son animales inteligentes que experimentan emociones complejas. Solo un pequeño número puede utilizarse para la investigación humana y, en cualquier caso, se reproducen lentamente. También hay más probabilidad de que transmitan virus dañinos. Por otro lado, ya se sabe mucho sobre criar y engordar cerdos. Además, sus órganos son del tamaño adecuado para el ser humano.
No obstante, la transferencia de órganos entre animales de especies diferentes no es sencilla. Incluso los órganos de otro ser humano pueden ser rechazados por el sistema inmunitario del receptor, y los tejidos animales tienen más componentes que nuestro sistema inmunitario considera como «extraños». Esto puede hacer que el órgano sea atacado por células inmunitarias. También existe la posibilidad de transferir un virus junto con el órgano, por ejemplo. Aunque el animal donante no esté infectado, tendrá retrovirus endógenos, es decir, código genético de virus antiguos que se incorporaron a su ADN hace tiempo.
Estos virus no causan problemas a los animales donde se hospedan. Pero existe la posibilidad de que causen una infección en otra especie. «Existe el riesgo de que los virus endémicos de los animales evolucionen en un humano y se vuelvan mortales», afirma Chris Gyngell, bioeticista del Instituto Murdoch de Investigación Infantil de Melbourne (Australia).
El equipo de eGenesis utiliza CRISPR para hacer frente a este riesgo. «Puede utilizarse CRISPR-Cas9 para inactivar las 50 a 70 copias de retrovirus en el genoma», explica Mike Curtis, presidente y director ejecutivo de eGenesis. De esta manera, las modificaciones impiden que los retrovirus puedan replicarse.
Los científicos de la empresa también realizan otras ediciones genéticas. Varias ediciones sirven para eliminar los genes porcinos cuyos productos proteínicos desencadenan respuestas inmunitarias nocivas en los humanos. Los miembros del equipo insertan siete genes humanos que consideran que reducirán la probabilidad de que el órgano sea rechazado por el sistema inmunitario humano. En total, «estamos produciendo donantes con más de 70 modificaciones», afirma Curtis.
El equipo realiza estas ediciones en fibroblastos de cerdo, células que se encuentran en el tejido conjuntivo. A continuación, toman los núcleos que contienen ADN de las células modificadas y los introducen en óvulos de cerdo. El embrión resultante se implanta en el útero de un cerdo adulto. Finalmente, los lechones clonados nacen por cesárea. «Es la misma tecnología que se utilizó para clonar a Dolly en los años 90», cuenta Curtis, refiriéndose a la famosa oveja que fue el primer animal clonado a partir de una célula adulta.
eGenesis tiene unos 400 cerdos clonados alojados en unas instalaciones de investigación en el Medio Oeste, pues se resiste a revelar la ubicación exacta porque las instalaciones han sido blanco de manifestantes a favor de los derechos de los animales. A principios de 2022, la empresa creó unas instalaciones más limpias para producir órganos aptos para los humanos. Todo el que entra tiene que ducharse y ponerse ropa protectora para evitar que entren insectos que puedan infectar a los cerdos. Los 200 cerdos que hay en la actualidad en este centro viven en grupos de entre 15 a 25 animales, explica Curtis: «Es como un establo muy limpio. Controlamos todo el pienso que entra, y tenemos control de residuos y flujo de aire». No hay barro.
Los cerdos cuyos órganos no se utilicen serán estudiados con detenimiento, afirma Curtis. La empresa necesita saber cómo afectan al animal a lo largo de su vida las numerosas modificaciones genéticas que aplican. El equipo también quiere saber si los genes humanos siguen expresándose con el tiempo. Algunos de los cerdos tienen más de cuatro años, explica Curtis: «De momento, tiene buena pinta».
Complicaciones
Cuando se trata de trasplantes de órganos, el tamaño es importante. Los cirujanos procuran que el tamaño del corazón del donante coincida con el del receptor. Pero los bebés babuinos son pequeños, solo son adecuados los corazones de lechones de uno o dos meses, asegura Curtis. Una vez trasplantados, se espera que los corazones crezcan con los babuinos.
El primer babuino que recibió un corazón de cerdo, de poco menos de un año, murió al día siguiente de la operación. «Hubo una complicación quirúrgica», explica Curtis. “El tubo intravenoso que suministraba fluidos esenciales al babuino se obstruyó. Y tuvieron que practicarle la eutanasia al animal».
Unos meses después se operó a un segundo babuino, y el equipo encontró otra complicación quirúrgica. Esta vez, los cirujanos no consiguieron que los vasos sanguíneos del babuino se mantuvieran unidos a los de los órganos del cerdo. El babuino murió nueve días después de la operación.
En ambos casos, «el corazón en sí latía bien», recuerda Curtis. «Hasta ahora, los dos primeros [experimentos] son muy alentadores desde el punto de vista del rendimiento cardíaco, pues los corazones tienen buen aspecto». Los cirujanos que realizaron las operaciones confían en que evitarán las complicaciones quirúrgicas en el futuro.
Decisiones difíciles
Una vez finalizado el ensayo con babuinos, el equipo de eGenesis quiere ofrecer los corazones de cerdo a bebés menores de 24 meses que hayan nacido con cardiopatías graves. Estos niños tienen pocas opciones de tratamiento, ya que los corazones humanos de un tamaño adecuado para ellos son escasos y algunos de los dispositivos utilizados para tratar cardiopatías en adultos no son adecuados para los más pequeños.
Curtis espera que los corazones de cerdo puedan utilizarse al principio de la vida como medida temporal para estos niños, es decir, para darles más tiempo mientras esperan un corazón humano. Y al encontrar un posible receptor, la empresa podrá solicitar la aprobación de la cirugía a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA, por sus siglas en inglés).
Los expertos en ética señalan que los bebés no podrán dar su consentimiento informado para la operación. La decisión dependerá de su progenitor, que probablemente se encuentre en una situación desesperada, afirma Syd Johnson, bioeticista de la Upstate Medical University de Siracusa (Nueva York). «Son padres desesperados por cualquier método que pueda salvar la vida de su bebé», explica Johnson.
No obstante, Gyngell cree que hay que centrarse en quién tiene más que ganar con un procedimiento experimental como este. «Los pacientes pediátricos tienen una mayor necesidad clínica, porque disponen de menos opciones».
Montgomery, que fue receptor de la donación de un corazón humano, también está de acuerdo, y apoya los objetivos de eGenesis. «Estos bebés con cardiopatías congénitas tienen una tasa de mortalidad del 50%», explica Montgomery. «Esperar que ese niño viva o no es como tirar una moneda al aire».
Aunque a Johnson ese razonamiento no le vale. El procedimiento es arriesgado y el bebé cuyo sistema inmunitario rechace el órgano podría sufrir: «El 100 % de los pacientes a los que les han trasplantado un órgano animal han muerto [poco después del procedimiento]; es un hecho ineludible.» David Bennett Sr., que fue la primera persona viva en recibir un corazón de cerdo editado genéticamente en 2022, murió dos meses después.
Hay más riesgos cuando se utilizan órganos de animales editados genéticamente, asegura Johnson. Aún no se sabe si estas modificaciones genéticas pueden afectar a los receptores humanos, sobre todo, a largo plazo. «El deseo de hacer algo para salvar a estos bebés [con cardiopatías] es muy fuerte para los implicados. Pero debemos ser honestos y transparentes sobre los riesgos que, hasta cierto punto, son desconocidos».
El propio Montgomery ha trasplantado órganos de cerdos modificados genéticamente a adultos declarados con muerte cerebral. Esos órganos incluyen riñones y, en un trabajo no publicado, también corazones. Además, procedían de cerdos criados por la empresa rival Revivicor, adquirida por United Therapeutics. Los experimentos duraron solo dos o tres días, pero Montgomery planea realizar un experimento similar en individuos que serán estudiados hasta un mes después del trasplante. Hasta ahora, afirma, «hemos obtenido muy buenos resultados».
Montgomery considera que los bebés pueden ser mejores candidatos que los adultos para recibir órganos porcinos debido a que su sistema inmunitario aún está en desarrollo y, por tanto, es menos probable que rechacen el órgano. «Puede que tengan cierto nivel de tolerancia».
Un tercer babuino recibirá un corazón de cerdo en agosto de 2023. United Therapeutics tiene previsto realizar, al menos, una operación de este tipo al mes hasta haber operado a 12 crías. Los miembros del equipo esperan solucionar los problemas quirúrgicos y permitir que los babuinos vivan más tiempo. Otros primates no humanos que han recibido riñones de cerdos editados genéticamente ya han sobrevivido más de un año, reconoce Curtis.
«Cuando eres pionero en un tema de vanguardia, la curva de aprendizaje es muy pronunciada», concluye Montgomery.
