Los investigadores han identificado por primera vez “marcadores moleculares” asociados a la degeneración (cambios observables en las células y sus redes de regulación genética) que son comunes a varias formas de demencia que afectan a diferentes regiones del cerebro.
La investigación, dirigida por la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) en Estados Unidos, también identifica marcadores específicos de diferentes formas de demencia, y los hallazgos combinados representan un posible cambio de paradigma en la búsqueda de causas, tratamientos y curas.
“Este trabajo proporciona nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la neurodegeneración e identifica nuevas vías candidatas para el desarrollo de terapias”, comenta el autor principal y correspondiente Daniel Geschwind, profesor de genética humana, neurología y psiquiatría en la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA y director del Instituto de Salud de Precisión de UCLA Health.
Estudios anteriores se han centrado en un solo trastorno a la vez. Los llamados estudios de casos y controles compararon células “enfermas” con células normales y, a menudo, solo en una región del cerebro. Pero en esta investigación, los científicos también analizaron cambios moleculares en tres formas diferentes de demencia que pueden implicar “patología tau”, la acumulación de proteína tau anormal en regiones vulnerables que difieren en los distintos trastornos.
Realizaron un análisis genómico de células individuales en más de un millón de células para identificar marcadores moleculares distintos y compartidos en tres enfermedades relacionadas: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal (DFT) y parálisis supranuclear progresiva (PSP). Además de validar los cambios observados previamente en la enfermedad de Alzheimer, identificaron docenas de tipos de células cuyos cambios son compartidos por múltiples demencias y varios tipos de células cuyos cambios en la enfermedad eran específicos de un solo trastorno, muchos de los cuales no se habían identificado previamente.
“Cada enfermedad tiene un patrón de degeneración distinto. Pensamos que la comparación entre casos de diferentes trastornos, además de la comparación típica entre casos y controles, sería útil para identificar componentes compartidos de neurodegeneración y comprender los cambios específicos de cada tipo de célula que subyacen a todas estas enfermedades”, afirma Geschwind, y añade que la mayoría de los estudios analizan solo una región del cerebro, normalmente el lóbulo frontal.
“En la demencia y las enfermedades neurodegenerativas en general, las regiones y células cerebrales específicas son las más vulnerables en cada enfermedad. Esto es lo que conduce a los diferentes síntomas y signos en los distintos trastornos”, apunta Geschwind.
“Dado que la vulnerabilidad regional es una característica central de los trastornos, razonamos que estudiar más de una región proporcionaría nuevos conocimientos, y así fue. Además de identificar marcadores moleculares compartidos y distintos, demostramos cómo el riesgo genético se relaciona con estas vías específicas de la enfermedad que se alteran en el cerebro”.
Utilizando este diseño de estudio, los investigadores encontraron cuatro genes que marcaban neuronas vulnerables en los tres trastornos, destacando vías que podrían usarse para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
La primera autora, Jessica Rexach , profesora adjunta de neurología y genética neuroconductual en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA, coment que este trabajo “cambió profundamente” su perspectiva sobre los mecanismos subyacentes a la susceptibilidad a las enfermedades. “Este sorprendente hallazgo abre nuevas vías para comprender por qué y cómo ciertos genes influyen en el riesgo de desarrollar una enfermedad cerebral en lugar de otra afección estrechamente relacionada”.
En conjunto, la enfermedad de Alzheimer, la DFT y la PSP afectan a más de 28 millones de personas en todo el mundo. Aunque la enfermedad de Alzheimer se ha estudiado ampliamente, no tiene cura y los medicamentos aprobados existentes solo retrasan la progresión de la enfermedad. Hay pocos ensayos clínicos disponibles para la DFT y la PSP.
“Hemos creado una amplia fuente de datos que allana el camino para identificar y explorar nuevos candidatos terapéuticos para las demencias neurodegenerativas”, destaca Rexach. “Hemos identificado moléculas específicas que ahora pueden utilizarse como posibles nuevos reguladores de enfermedades en sistemas experimentales, lo que es importante, basándose en datos primarios de enfermedades humanas. Además, hemos descubierto fenómenos conceptuales inesperados que pueden explicar por qué ciertas células muestran mayor resiliencia o vulnerabilidad a las enfermedades, y estamos ansiosos por investigar estos hallazgos más a fondo”, relatan los investigadores.
De esta forma, se identificaron cambios únicos específicos de la enfermedad de Alzheimer y se demostró que varios hallazgos en la enfermedad de Alzheimer también se observaron en otros trastornos, identificando objetivos para el desarrollo terapéutico. Igualmente, se descubrió que los “programas de resiliencia celular” -mecanismos moleculares que apoyan a las células en respuesta a una lesión- se activaban o fallaban de manera diferente al comparar los mismos tipos de células en diferentes trastornos.
“Nos sorprendió descubrir que cada uno de los tres trastornos presentaba cambios en las células de la corteza visual primaria, la zona del cerebro que procesa la información visual y que se creía que no se veía afectada por la demencia. En el caso de la PSP, este descubrimiento reveló cambios hasta ahora desconocidos en las células cerebrales llamadas astrocitos”, insiste el investigador.
Por otra parte, se identificaron cambios específicos en la expresión de ciertos genes relacionados con la proteína tau y otros en la PSP. Estos parecen estar correlacionados con el patrón único de degeneración de las células cerebrales que se observa en la PSP. Los autores, que a continuación comenzarán a realizar experimentos para validar la naturaleza causal de sus hallazgos, anticipan que el estudio inspirará investigaciones similares sobre trastornos cruzados.
“Estos datos muestran que los genes de riesgo conocidos actúan en estados neuronales y gliales específicos o en tipos de células que difieren entre trastornos relacionados. Además, los estados patológicos asociados causalmente pueden estar limitados a tipos y regiones celulares específicos”, concluye el artículo de ‘Cell’.
“Esto subraya la importancia de examinar múltiples regiones cerebrales para comprender las vías causales de las enfermedades a nivel celular, lo que, según demostramos, proporciona una imagen más clara de los aspectos compartidos y específicos de la enfermedad de la resiliencia y la vulnerabilidad para informar la hoja de ruta terapéutica”.
